酶,是生命不可缺少的核心物質
“酶”力無窮
酶,是生命不可缺少的核心物質。基因編輯、幹細胞技術、靶向藥物……生命科學中的諸多關鍵技術和產品製造,都離不開酶。隨著現代生物技術的快速發展,科學家們對酶的理解更深入,利用酶、改造酶,這種“綠色製造”,不僅能改善人類的生活,也開啟了設計生命的大門。
1.發現與認識酶,一個久遠的故事
人們對酶的認識,或許可以從酒開始講起。有一種觀點認為酒是這樣起源的:古(gu)代(dai)勞(lao)動(dong)人(ren)民(min)有(you)了(le)富(fu)餘(yu)的(de)糧(liang)食(shi)後(hou),將(jiang)它(ta)們(men)存(cun)在(zai)空(kong)的(de)桑(sang)樹(shu)洞(dong)裏(li)。時(shi)間(jian)久(jiu)了(le),糧(liang)食(shi)就(jiu)變(bian)成(cheng)了(le)一(yi)種(zhong)具(ju)有(you)香(xiang)味(wei)的(de)液(ye)體(ti)。後(hou)來(lai),這(zhe)種(zhong)無(wu)意(yi)的(de)發(fa)現(xian)就(jiu)變(bian)成(cheng)了(le)有(you)意(yi)識(shi)的(de)行(xing)為(wei),釀(niang)酒(jiu)由(you)此(ci)而(er)生(sheng)。但(dan)那(na)時(shi)的(de)人(ren)們(men)並(bing)不(bu)清(qing)楚(chu),釀(niang)酒(jiu)的(de)過(guo)程(cheng)就(jiu)是(shi)人(ren)類(lei)最(zui)早(zao)利(li)用(yong)酶(mei)的(de)開(kai)端(duan)——糧食中的糖類之所以能夠變為酒精,就是酶在起作用。
今天,我們已經知道,酶,是一類由細胞產生的生物大分子催化劑。
酶mei的de本ben質zhi是shi具ju有you催cui化hua效xiao能neng的de蛋dan白bai質zhi,它ta們men的de空kong間jian結jie構gou複fu雜za而er多duo樣yang。當dang一yi種zhong物wu質zhi需xu要yao轉zhuan化hua為wei另ling一yi種zhong物wu質zhi時shi,有you時shi需xu要yao先xian達da到dao一yi個ge很hen高gao的de能neng量liang級ji別bie,有you的de化hua學xue反fan應ying因yin為wei需xu要yao越yue過guo這zhe個ge像xiang高gao山shan一yi樣yang的de能neng級ji,遂sui“望而卻步”或“緩緩而行”;而大自然會使用酶來削低這座山的高度,加速轉化過程,科學家們稱它為“生物催化”。目前已知的酶可以催化超過數千種生化反應。正因為有酶的存在,生物才能進行生長、代謝、發育、繁殖等生命活動。
從無意識地利用,到科學地認知,人們對酶的認識經曆了一個漫長而久遠的過程。
19世紀,人們逐步發現食物在胃中能夠被消化,植物的提取液可以將澱粉轉化為糖等現象,從而初步認識了酶的催化作用。1878年,生理學家Wilhelm Friedrich [~符號~]首次提出了酶的概念。1897年,德國科學家Eduard Buchner開(kai)始(shi)對(dui)不(bu)含(han)細(xi)胞(bao)的(de)酵(jiao)母(mu)提(ti)取(qu)液(ye)進(jin)行(xing)發(fa)酵(jiao)研(yan)究(jiu),最(zui)終(zhong)證(zheng)明(ming)發(fa)酵(jiao)過(guo)程(cheng)並(bing)不(bu)需(xu)要(yao)完(wan)整(zheng)的(de)活(huo)細(xi)胞(bao)存(cun)在(zai)。這(zhe)一(yi)發(fa)現(xian)打(da)開(kai)了(le)通(tong)向(xiang)現(xian)代(dai)酶(mei)學(xue)與(yu)現(xian)代(dai)生(sheng)物(wu)化(hua)學(xue)的(de)大(da)門(men),其(qi)本(ben)人(ren)也(ye)因(yin)“發現無細胞發酵及相應的生化研究”而獲得了1907年的諾貝爾化學獎。
人們在認識到酶是一類不依賴於活體細胞的物質後,開始鑒定其生化組成成分。1926年,美國生物化學家James Batcheller Sumner分離獲得了尿素酶的晶體,首次提出酶是蛋白質。1930年,John Howard Northrop和Wendell Meredith Stanley通過對胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶等消化性蛋白酶的研究,最終確認酶是蛋白質。以上三位科學家因此獲得1946年度諾貝爾化學獎。
為了研究酶分子的精妙結構,探究它的催化原理,科學家可通過X射線晶體學、冷凍電鏡等手段研究酶的三維結構。1965年,第一個獲得結構解析的酶分子——rongjunmeidefabiao,biaozhizhemeijiegoushengwuxueyanjiudekaishi,shimeizaifenzishuipingshangdegongzuojizhijiexichengweikeneng,congerkeyindaorenmenduimeijinxingfenzigaizao,tuozhanmeideyongtu。
2.酶,生命功能的執行者
隨著研究的深入,大家發現,酶對於生命體是如此重要——不要以為“催化”隻是一個化工上的名詞,生命就是一場盛大的化學事件,人體是一個極其複雜的“生物化學反應器”,由酶驅動的生化反應網絡奠定了生命活動的核心基礎。
其中,我們首先要說到酶的最大作用——高gao效xiao的de催cui化hua劑ji。在zai生sheng命ming體ti中zhong,每mei分fen每mei秒miao都dou在zai發fa生sheng催cui化hua反fan應ying。比bi如ru,人ren類lei吃chi的de食shi物wu並bing不bu直zhi接jie提ti供gong能neng量liang,而er是shi要yao將jiang食shi物wu中zhong的de葡pu萄tao糖tang進jin行xing氧yang化hua,才cai能neng釋shi放fang能neng量liang,以yi維wei持chi生sheng物wu體ti的de體ti溫wen,並bing為wei生sheng命ming活huo動dong提ti供gong能neng源yuan。
如果沒有酶的參與,在常溫常壓條件下,實現這一係列的反應,需要幾年甚至更長的時間——如ru果guo沒mei有you酶mei,消xiao化hua一yi口kou饅man頭tou可ke能neng要yao一yi年nian時shi間jian。若ruo要yao加jia快kuai反fan應ying速su度du,就jiu必bi須xu使shi用yong三san百bai度du以yi上shang的de高gao溫wen,而er這zhe在zai生sheng物wu體ti內nei是shi不bu可ke能neng實shi現xian的de。我wo們men體ti內nei一yi些xie酶mei,可ke以yi將jiang底di物wu轉zhuan化hua為wei產chan物wu的de速su率lv提ti高gao數shu百bai萬wan倍bei到dao上shang億yi倍bei。正zheng是shi在zai一yi係xi列lie酶mei的de催cui化hua作zuo用yong下xia,葡pu萄tao糖tang氧yang化hua的de過guo程cheng,才cai能neng在zai常chang溫wen常chang壓ya下xia瞬shun間jian完wan成cheng。
yixiemeicufanyinghuiyuwomendeganzhibujingyixiangjiao,shitamenrangwomenganshoudaosuantiankula。liru,dangwomenfanfujujiaomantouhuomifan,shetoujihuiganzhitianwei,zheshiyouyutuoyexianfenmidedianfenmei,cushidianfenbufenfenjieweimaiyatang。
而酶的存在也能解釋很多現象。比如,為什麼有的人飲酒會“上臉”,有些人則不會?為什麼人會“宿醉”?這與兩個酶關聯甚重:ganzhongdeyichuntuoqingmeifuzejiangjiuzhongdeyichunyanghuaweiyiquan,shengchengdeyiquanjinyibuzaiyiquantuoqingmeidecuihuaxiazhuanbianweiwuhaideyisuan。youderenyichuntuoqingmeihuoxinggao,zeyinjiuhouyiquanshuipingxunsushenggao,yiquanshimaoxixueguankuozhang,biaoxianweirendemianbuchaohong;可若他(她)體內的乙醛脫氫酶活性較低,那麼難以轉化的乙醛在體內堆積,會導致宿醉,甚至造成肝損傷。
這zhe些xie特te點dian讓rang酶mei與yu現xian代dai醫yi學xue密mi不bu可ke分fen。例li如ru,醫yi生sheng可ke以yi通tong過guo檢jian測ce人ren體ti特te定ding的de酶mei的de含han量liang,來lai判pan斷duan疾ji病bing的de狀zhuang況kuang。例li如ru,轉zhuan氨an酶mei異yi常chang升sheng高gao時shi,指zhi示shi肝gan髒zang可ke能neng受shou了le損sun。測ce定ding一yi組zu酶mei,比bi較jiao不bu同tong酶mei的de變bian化hua,為wei臨lin床chuang診zhen斷duan提ti供gong依yi據ju,稱cheng為wei酶mei譜pu檢jian測ce。再zai比bi如ru,心xin肌ji酶mei譜pu綜zong合he了le心xin肌ji的de多duo種zhong酶mei,心xin肌ji細xi胞bao壞huai死si時shi,釋shi放fang到dao血xue清qing中zhong的de心xin肌ji酶mei會hui發fa生sheng異yi常chang。檢jian測ce這zhe些xie心xin肌ji酶mei,對dui診zhen斷duan心xin肌ji梗geng死si以yi及ji評ping價jia溶rong栓shuan治zhi療liao效xiao果guo有you一yi定ding的de臨lin床chuang價jia值zhi。
而酶,也成為治病的藥物。鏈激酶、niaojimeizuoweirongshuanzhiliaodechangyongyaowu,yiyoushushiniandelinchuangyingyonglishi。lianjimeishidiyigeyongyulinchuangderongshuanyaowudanbaimei,dantazaitineidebanshuaiqiduan,qieshengchanchengbengao。jianglianjimeiyongjiyingongchengdeshouduanjinxinggaizao,dedaozhongzulianjimei,zuoyongshijianyanchang,yiyushengchanqiegenganquankekong。
3.酶,日常生活的“幫手”,生物製造的“芯片”
除了催化的高效性,酶還具有很多特點。
酶的一個重要特點是專一。通常,一種酶隻催化一種物質、發生一種反應,或者化學結構類似物質的相同反應,對其他物質則不會產生催化作用。這也保證了酶在我們體內不會“亂來”——ruputaotangyanghuamei,zhicuihuaputaotangdequanjiyanghuaweiputaotangsuan,erbuhuicuihuaputaotangdeqitajituan,yibuhuicuihuaqitawuzhideyanghuafanying。shengwutizaibuduandejinhuaguochengzhongfuyugezhongmeizhuanshudegongneng,yidanyouyumouxieyuanyinzaochengmouyizhongmeidequeshi,huocuihuahuoxingdixia,shengwudexinchendaixiejiuhuiwenluan,kenengdaozhijibingshenzhisiwang。zheyeshihenduojibingchanshengdeyuanyinzhiyi。
酶還具有分子結構多樣性的特點。酶分子通常比需要進行反應的底物大得多,其結構中隻有一小部分(大約1~10個氨基酸)直zhi接jie與yu底di物wu相xiang作zuo用yong,被bei稱cheng為wei催cui化hua位wei點dian,數shu個ge催cui化hua位wei點dian組zu成cheng酶mei的de活huo性xing中zhong心xin,而er酶mei的de其qi餘yu部bu分fen支zhi撐cheng了le活huo性xing中zhong心xin,使shi酶mei能neng夠gou根gen據ju環huan境jing做zuo出chu部bu分fen改gai變bian。
酶(mei)的(de)另(ling)一(yi)個(ge)特(te)征(zheng)是(shi)結(jie)構(gou)與(yu)功(gong)能(neng)的(de)易(yi)變(bian)性(xing)。多(duo)數(shu)酶(mei)需(xu)要(yao)溫(wen)和(he)的(de)條(tiao)件(jian)來(lai)確(que)保(bao)高(gao)效(xiao)的(de)催(cui)化(hua)效(xiao)能(neng),當(dang)超(chao)出(chu)適(shi)宜(yi)的(de)溫(wen)度(du)和(he)酸(suan)堿(jian)度(du)範(fan)圍(wei)後(hou),酶(mei)的(de)活(huo)性(xing)會(hui)顯(xian)著(zhu)下(xia)降(jiang)。一(yi)些(xie)分(fen)子(zi)也(ye)可(ke)以(yi)影(ying)響(xiang)酶(mei)的(de)活(huo)性(xing),如(ru)酶(mei)抑(yi)製(zhi)劑(ji)能(neng)降(jiang)低(di)酶(mei)的(de)活(huo)性(xing),而(er)酶(mei)激(ji)活(huo)劑(ji)能(neng)提(ti)高(gao)酶(mei)的(de)活(huo)性(xing)。如(ru)今(jin),許(xu)多(duo)藥(yao)物(wu)都(dou)是(shi)酶(mei)的(de)抑(yi)製(zhi)劑(ji),例(li)如(ru)一(yi)些(xie)癌(ai)症(zheng)靶(ba)向(xiang)藥(yao),就(jiu)是(shi)通(tong)過(guo)抑(yi)製(zhi)一(yi)些(xie)“失控”的酶來治療腫瘤。
酶(mei)也(ye)是(shi)脆(cui)弱(ruo)的(de),被(bei)加(jia)熱(re)或(huo)與(yu)化(hua)學(xue)變(bian)性(xing)劑(ji)接(jie)觸(chu)時(shi),酶(mei)原(yuan)有(you)的(de)結(jie)構(gou)被(bei)打(da)亂(luan),活(huo)性(xing)也(ye)隨(sui)之(zhi)喪(sang)失(shi)。當(dang)然(ran),也(ye)存(cun)在(zai)一(yi)些(xie)極(ji)端(duan)情(qing)況(kuang),比(bi)如(ru)生(sheng)活(huo)在(zai)火(huo)山(shan)環(huan)境(jing)中(zhong)的(de)細(xi)菌(jun)體(ti)內(nei)的(de)酶(mei)具(ju)有(you)很(hen)強(qiang)的(de)耐(nai)熱(re)性(xing);又如胃蛋白酶在胃液極酸的條件下才具有良好的催化活性。
這樣的特性,讓酶在人們的日常生活和現代工業中也具有重要作用。
我們的日常生活離不開酶。比如開門七件事“柴米油鹽醬醋茶”中,醬油、醋、茶葉的發酵都離不開酶。在醬油釀造中,通過微生物所產生的酶,加速完成了蛋白質水解、澱粉糖化、有機酸發酵等各類生化反應;豆瓣醬、醋、腐乳、酸奶等的生產,離不開各種微生物中的酶。再比如洗衣粉也離不開酶。衣物上常見的汙漬,比如奶、蛋、果汁、汗han漬zi都dou含han有you蛋dan白bai質zhi,很hen難nan被bei表biao麵mian活huo性xing劑ji或huo其qi他ta助zhu洗xi劑ji分fen解jie去qu除chu。隻zhi有you在zai其qi中zhong添tian加jia蛋dan白bai酶mei,把ba汙wu垢gou中zhong的de蛋dan白bai質zhi先xian分fen解jie成cheng可ke溶rong性xing的de肽tai或huo氨an基ji酸suan,才cai能neng讓rang衣yi服fu幹gan淨jing如ru新xin。
對現代工業而言,酶,也是綠色生物製造的核心“芯片”。由於酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優點,在工業製造中可減少原料和能源的消耗,降低廢棄物的排放,具有綠色製造和可持續發展的典型特征。
例如,藥廠用特定的合成酶來合成抗生素;纖維素被纖維素酶分解後進行發酵生產生物燃料。在科學研究中,基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準編輯器”本質都是酶;塑料垃圾也可以找到或者改造出對應的高效酶使其完全降解,這樣的例子舉不勝舉。有研究表明,工業生產中平均每使用1公斤酶製劑,能夠減少100公斤的二氧化碳排放,而生產1公斤酶製劑,平均產生的碳排放量不足10公斤——這為“碳達峰”“碳中和”的到來提供了良好的解決方案。
4.從天然酶到人工酶,酶研究始於足下
meishidazirangeiyuwomenrenleidekuizeng。zaiziranjieshuyiniandejinhuaguochengzhong,meifenzixingchenglefuzadejiegou,yixingshigezidegongneng。congshengwutizhaoxunshiyishuxingdetianranmeishimuqiangongyeyongmeidezhongyaolaiyuan。ziranhuanjingzhongdeweishengwujuyoufengfudeduoyangxing,1克土壤中含約1000~100000種微生物,酶在自然選擇壓力下還在不斷地進化與演變,使自然界的酶資源寶庫不斷豐富。
直接從環境樣本中篩選與鑒定新酶是重要的酶發掘手段之一,比如20世紀70年代,科學家們從熱泉中篩選到耐高溫的DNA聚合酶,成為現代生命科學研究不可或缺的PCR技術基礎。而近年來新方法學的突破,例如大規模基因測序技術、基因人工合成技術、高通量篩選技術,使科學家們也開始使用數據挖掘的手段來發掘新酶。
為了構建整體化酶資源體係,實現酶資源的分析、評ping價jia和he利li用yong,中zhong國guo科ke學xue院yuan戰zhan略lve生sheng物wu資zi源yuan專zhuan項xiang支zhi持chi了le多duo個ge研yan究jiu所suo,共gong同tong聯lian合he建jian立li了le覆fu蓋gai上shang千qian種zhong不bu同tong工gong業ye反fan應ying的de酶mei庫ku,迄qi今jin已yi支zhi持chi了le數shu十shi家jia行xing業ye龍long頭tou和he新xin興xing科ke技ji企qi業ye的de技ji術shu升sheng級ji與yu產chan業ye發fa展zhan,為wei我wo國guo酶mei資zi源yuan產chan業ye化hua變bian革ge升sheng級ji提ti供gong了le重zhong要yao戰zhan略lve支zhi撐cheng。
雖(sui)然(ran)天(tian)然(ran)酶(mei)資(zi)源(yuan)豐(feng)富(fu),但(dan)它(ta)們(men)能(neng)催(cui)化(hua)的(de)反(fan)應(ying)與(yu)工(gong)業(ye)上(shang)的(de)需(xu)求(qiu)仍(reng)存(cun)在(zai)差(cha)距(ju)。科(ke)學(xue)家(jia)們(men)也(ye)在(zai)不(bu)斷(duan)地(di)學(xue)習(xi)自(zi)然(ran),創(chuang)製(zhi)滿(man)足(zu)特(te)定(ding)需(xu)求(qiu)的(de)人(ren)工(gong)酶(mei)。為(wei)了(le)滿(man)足(zu)生(sheng)物(wu)製(zhi)造(zao)業(ye)的(de)高(gao)效(xiao)能(neng)、高強度、操作柔性的要求,工業酶應具有優異的酸堿、溫度、離子強度、有(you)機(ji)溶(rong)劑(ji)及(ji)底(di)物(wu)耐(nai)受(shou)性(xing)能(neng),能(neng)夠(gou)在(zai)較(jiao)寬(kuan)的(de)過(guo)程(cheng)參(can)數(shu)下(xia)發(fa)揮(hui)催(cui)化(hua)作(zuo)用(yong)。因(yin)此(ci),理(li)解(jie)工(gong)業(ye)環(huan)境(jing)下(xia)酶(mei)的(de)催(cui)化(hua)行(xing)為(wei),並(bing)開(kai)展(zhan)適(shi)應(ying)性(xing)改(gai)造(zao),使(shi)其(qi)發(fa)揮(hui)最(zui)大(da)催(cui)化(hua)潛(qian)力(li),成(cheng)為(wei)亟(ji)須(xu)破(po)解(jie)的(de)瓶(ping)頸(jing)。
為此,科學家們發展了酶工程技術,將酶分子進行改造與重新設計,從而改善酶的性能,使其能夠用於工業環境。該領域的領軍人物Frances H.Arnold創立了模擬自然的定向進化方法,也因此項技術的發明獲得了2018年諾貝爾化學獎。定向進化在眾多酶的改造上取得了重大成功,例如,重要的一線降血糖藥物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。
對dui酶mei的de結jie構gou生sheng物wu學xue研yan究jiu,使shi人ren們men能neng夠gou從cong結jie構gou的de角jiao度du理li解jie酶mei的de功gong能neng,分fen子zi動dong力li學xue模mo擬ni為wei酶mei催cui化hua的de動dong態tai過guo程cheng提ti供gong信xin息xi,而er人ren工gong智zhi能neng技ji術shu則ze可ke對dui酶mei分fen子zi的de結jie構gou進jin行xing預yu測ce。這zhe些xie技ji術shu的de結jie合he,使shi科ke學xue家jia們men能neng夠gou以yi更geng精jing巧qiao的de方fang式shi對dui酶mei進jin行xing設she計ji。例li如ru,中zhong科ke院yuan微wei生sheng物wu所suo的de研yan究jiu人ren員yuan即ji利li用yong多duo尺chi度du計ji算suan酶mei設she計ji技ji術shu,實shi現xian了le係xi列lie手shou性xing氨an基ji酸suan的de大da規gui模mo工gong業ye生sheng產chan。但dan在zai酶mei的de結jie構gou與yu功gong能neng的de生sheng物wu物wu理li機ji製zhi尚shang未wei被bei完wan全quan解jie析xi的de情qing況kuang下xia,設she計ji高gao性xing能neng的de酶mei仍reng存cun在zai巨ju大da的de挑tiao戰zhan。
目(mu)前(qian),天(tian)然(ran)酶(mei)與(yu)人(ren)工(gong)酶(mei)一(yi)起(qi)實(shi)現(xian)了(le)眾(zhong)多(duo)高(gao)價(jia)值(zhi)產(chan)品(pin)的(de)生(sheng)物(wu)合(he)成(cheng),生(sheng)物(wu)催(cui)化(hua)正(zheng)處(chu)於(yu)第(di)三(san)次(ci)發(fa)展(zhan)浪(lang)潮(chao)中(zhong),酶(mei)改(gai)造(zao)的(de)進(jin)程(cheng)也(ye)在(zai)大(da)幅(fu)加(jia)快(kuai)。可(ke)以(yi)預(yu)見(jian),隨(sui)著(zhe)人(ren)們(men)對(dui)酶(mei)結(jie)構(gou)與(yu)功(gong)能(neng)關(guan)係(xi)認(ren)識(shi)的(de)不(bu)斷(duan)深(shen)入(ru),以(yi)及(ji)人(ren)工(gong)智(zhi)能(neng)的(de)迅(xun)速(su)發(fa)展(zhan),酶(mei)的(de)設(she)計(ji)與(yu)合(he)成(cheng)將(jiang)更(geng)為(wei)快(kuai)速(su)、理性、精準,酶催化功能改善的幅度和範圍也將進一步拓展。酶的綠色與可持續的特征將進一步凸顯,助力我們享受更美好的生活。
文章的最後,我請讀者和我一起思考一個問題:如果酶能設計,那麼生命呢?
shengmingshiyigeduocengcidefuzaxitong。ruoyaorengonghechengshengming,xuyaozixiaershangdegongchenghuatixi,ermeizeshigaitixidedicengjichu。xuncilinian,jinqizhongguokexuejiawanchengleeryanghuatanhechengdianfendeyanjiu。qizhong,rengongshejidexinmei——甲(jia)醛(quan)聚(ju)合(he)酶(mei),打(da)通(tong)了(le)在(zai)生(sheng)物(wu)體(ti)外(wai)無(wu)機(ji)碳(tan)到(dao)有(you)機(ji)碳(tan)的(de)關(guan)鍵(jian)通(tong)路(lu)。由(you)於(yu)地(di)球(qiu)生(sheng)物(wu)是(shi)碳(tan)基(ji)生(sheng)命(ming),該(gai)工(gong)作(zuo)將(jiang)大(da)自(zi)然(ran)中(zhong)的(de)無(wu)機(ji)碳(tan)轉(zhuan)換(huan)為(wei)生(sheng)命(ming)體(ti)中(zhong)的(de)有(you)機(ji)碳(tan),為(wei)創(chuang)造(zao)生(sheng)命(ming)提(ti)供(gong)了(le)能(neng)量(liang)輸(shu)入(ru)的(de)基(ji)礎(chu),實(shi)現(xian)了(le)合(he)成(cheng)生(sheng)命(ming)的(de)重(zhong)要(yao)一(yi)步(bu)。
從基因到蛋白質,再到細胞,最終組合形成生物體——生命的設計之路還很遙遠,而酶學研究的工作恰始於足下。
(作者:吳邊係中科院微生物研究所研究員,李濤係該所博士生)
【編輯:張楷欣】
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