別看細胞隻有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細胞器裏的線粒體
、內質網、溶酶體等，細胞核裏很多調控細胞轉錄的組蛋白以及DNA的甲基化等
，都會影響細胞的衰老。

——劉林 南開大學生命科學學院教授

◎本報記者 陳 曦

古(gu)往(wang)今(jin)來(lai)，人(ren)類(lei)探(tan)索(suo)長(chang)生(sheng)不(bu)老(lao)的(de)腳(jiao)步(bu)一(yi)直(zhi)未(wei)曾(zeng)停(ting)歇(xie)。然(ran)而(er)對(dui)於(yu)扭(niu)轉(zhuan)生(sheng)老(lao)病(bing)死(si)的(de)自(zi)然(ran)規(gui)律(lv)，人(ren)類(lei)至(zhi)今(jin)依(yi)然(ran)難(nan)以(yi)企(qi)及(ji)。但(dan)是(shi)
，隨(sui)著(zhe)現(xian)代(dai)科(ke)學(xue)的(de)不(bu)斷(duan)發(fa)展(zhan)，人(ren)體(ti)衰(shuai)老(lao)的(de)本(ben)質(zhi)正(zheng)在(zai)逐(zhu)步(bu)被(bei)我(wo)們(men)發(fa)現(xian)

，延(yan)緩(huan)衰(shuai)老(lao)的(de)方(fang)法(fa)似(si)乎(hu)也(ye)開(kai)始(shi)有(you)跡(ji)可(ke)循(xun)。

有些太平洋岩魚可以活200多歲，是已知最長壽的脊椎動物之一
，而一些太平洋岩魚則隻能活10多歲。近日在《科學》雜za誌zhi上shang發fa表biao的de一yi篇pian文wen章zhang中zhong
，研yan究jiu者zhe比bi較jiao了le生sheng活huo在zai太tai平ping洋yang沿yan岸an水shui域yu的de近jin三san分fen之zhi二er岩yan魚yu物wu種zhong的de基ji因yin組zu，揭jie示shi了le使shi它ta們men壽shou命ming大da相xiang徑jing庭ting的de一yi些xie基ji因yin差cha異yi。

對衰老的理解從細胞開始

我們肉眼可見的衰老從皮膚長皺紋，眼睛變“花”，每年體檢身體的“小毛病”越來越多開始。而讓我們身體產生這一係列變化的秘密就藏在我們身體裏的每個小細胞中。

“細胞衰老是機體衰老的根本原因，衰老一般從微小的基因層麵開始。”南開大學生命科學學院劉林教授介紹
，別看細胞隻有十幾微米大小
，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細胞器裏的線粒體、內質網
、溶酶體等，細胞核裏很多調控細胞轉錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會影響細胞的衰老。

細胞衰老與染色體端粒密切相關。端粒對於染色體來說就像“鞋帶末端的保護帽”
，由於缺乏端粒酶的作用，具有保護性的端粒會隨著細胞每次DNA複製變得越來越短
，最終端粒長度縮短至無法保護DNA免遭損傷
，繼而導致基因組DNA不斷突變或丟失
，從而加速人體衰老
，並引起眾多疾病


，因此端粒又被稱為“生命分子時鍾”。

參與細胞代謝的主要細胞器線粒體，也是調控細胞衰老的重要細胞器。“線粒體在進行能量代謝過程中會產生非常重要的分子，參與基因的調控、轉錄等正常活動。”liulinjieshao，xianlitinengliangdaixieyichang

，qizaihuxilianshangjiuhuichanshenghenduoziyoujilizizhileideyanghuawu，ruguowomentineidekangyanghuahaiyuanmeibunengjishiqingchuzhexieyanghuawu，tamenjiuhui“六親不認”，氧化包括線粒體本身在內的很多結構，還會進入細胞核，影響基因組DNA。如DNA和端粒體都容易被氧化，受到損傷，這也是目前公認的關於線粒體引起衰老的一個理論。

與此同時，端粒縮短也會影響線粒體。劉林解釋，端粒縮短、不能發揮正常功能時就會激活一些分子，影響線粒體的功能，通過分子調控使線粒體的功能下降。“線粒體的功能越好，氧化物越少，端粒則越穩定
，壽命也就越長，反之則相反。”

線(xian)粒(li)體(ti)會(hui)氧(yang)化(hua)細(xi)胞(bao)膜(mo)和(he)內(nei)膜(mo)係(xi)統(tong)
，因(yin)此(ci)，細(xi)胞(bao)器(qi)裏(li)的(de)內(nei)質(zhi)網(wang)也(ye)會(hui)因(yin)細(xi)胞(bao)衰(shuai)老(lao)發(fa)生(sheng)退(tui)行(xing)性(xing)改(gai)變(bian)。幫(bang)助(zhu)線(xian)粒(li)體(ti)和(he)內(nei)質(zhi)網(wang)進(jin)行(xing)相(xiang)互(hu)交(jiao)流(liu)的(de)一(yi)類(lei)重(zhong)要(yao)調(tiao)控(kong)物(wu)質(zhi)是(shi)鈣(gai)離(li)子(zi)。線(xian)粒(li)體(ti)和(he)內(nei)質(zhi)網(wang)間(jian)有(you)孔(kong)道(dao)連(lian)接(jie)
，通(tong)常(chang)細(xi)胞(bao)外(wai)的(de)鈣(gai)離(li)子(zi)進(jin)入(ru)細(xi)胞(bao)內(nei)需(xu)要(yao)靠(kao)細(xi)胞(bao)膜(mo)運(yun)輸(shu)到(dao)細(xi)胞(bao)質(zhi)，而(er)後(hou)流(liu)入(ru)細(xi)胞(bao)內(nei)質(zhi)網(wang)。內(nei)質(zhi)網(wang)上(shang)含(han)有(you)特(te)異(yi)的(de)離(li)子(zi)調(tiao)控(kong)通(tong)道(dao)，且(qie)和(he)線(xian)粒(li)體(ti)靠(kao)得(de)很(hen)近(jin)，所(suo)以(yi)當(dang)內(nei)質(zhi)網(wang)排(pai)放(fang)一(yi)部(bu)分(fen)鈣(gai)離(li)子(zi)到(dao)細(xi)胞(bao)質(zhi)去(qu)調(tiao)控(kong)細(xi)胞(bao)代(dai)謝(xie)，會(hui)有(you)部(bu)分(fen)跑(pao)到(dao)線(xian)粒(li)體(ti)中(zhong)，調(tiao)控(kong)線(xian)粒(li)體(ti)功(gong)能(neng)。如(ru)果(guo)內(nei)質(zhi)網(wang)或(huo)線(xian)粒(li)體(ti)有(you)一(yi)個(ge)方(fang)麵(mian)功(gong)能(neng)出(chu)現(xian)缺(que)陷(xian)，就(jiu)會(hui)導(dao)致(zhi)過(guo)多(duo)的(de)鈣(gai)離(li)子(zi)被(bei)釋(shi)放(fang)到(dao)細(xi)胞(bao)質(zhi)內(nei)
，導(dao)致(zhi)細(xi)胞(bao)死(si)亡(wang)。反(fan)之(zhi)，鈣(gai)過(guo)度(du)流(liu)失(shi)導(dao)致(zhi)鈣(gai)缺(que)乏(fa)，也(ye)會(hui)影(ying)響(xiang)細(xi)胞(bao)的(de)正(zheng)常(chang)工(gong)作(zuo)。異(yi)常(chang)鈣(gai)釋(shi)放(fang)以(yi)及(ji)鈣(gai)缺(que)乏(fa)都(dou)會(hui)導(dao)致(zhi)細(xi)胞(bao)的(de)衰(shuai)老(lao)。

劉(liu)林(lin)表(biao)示(shi)，隻(zhi)有(you)維(wei)持(chi)一(yi)定(ding)鈣(gai)離(li)子(zi)水(shui)平(ping)
，保(bao)持(chi)細(xi)胞(bao)的(de)鈣(gai)震(zhen)蕩(dang)
，細(xi)胞(bao)質(zhi)裏(li)遊(you)離(li)的(de)鈣(gai)離(li)子(zi)可(ke)在(zai)細(xi)胞(bao)器(qi)中(zhong)有(you)效(xiao)儲(chu)存(cun)，工(gong)作(zuo)時(shi)再(zai)釋(shi)放(fang)出(chu)來(lai)，才(cai)能(neng)保(bao)證(zheng)細(xi)胞(bao)正(zheng)常(chang)工(gong)作(zuo)
，這(zhe)種(zhong)調(tiao)控(kong)可(ke)以(yi)有(you)效(xiao)延(yan)緩(huan)細(xi)胞(bao)衰(shuai)老(lao)。

各種路徑尋找破譯衰老密碼

人類一直努力從各條路徑尋找破譯衰老的密碼。近期，科學家們不斷在衰老研究領域取得新進展。

譬如，中國科學院動物研究所的劉光慧團隊找到了“保持細胞年輕態”的分子開關，可以通過重設衰老的表觀遺傳時鍾，使細胞老化的節奏放緩。“劉光慧團隊找到的新型人類促衰老基因KAT7是shi一yi個ge調tiao控kong表biao觀guan遺yi傳chuan的de基ji因yin，當dang這zhe個ge開kai關guan開kai啟qi時shi，人ren的de細xi胞bao就jiu會hui衰shuai老lao
，而er當dang這zhe個ge開kai關guan關guan閉bi時shi，人ren的de細xi胞bao衰shuai老lao速su度du就jiu會hui減jian緩huan，甚shen至zhi在zai一yi定ding程cheng度du上shang逆ni轉zhuan細xi胞bao衰shuai老lao。”劉liu林lin解jie釋shi，生sheng物wu體ti內nei存cun在zai一yi些xie調tiao控kong衰shuai老lao的de基ji因yin，這zhe已yi經jing成cheng為wei現xian代dai醫yi學xue的de共gong識shi。比bi如ru
，一yi些xie基ji因yin的de主zhu要yao功gong能neng是shi監jian控kong細xi胞bao狀zhuang態tai
，及ji時shi引yin發fa細xi胞bao衰shuai老lao或huo死si亡wang
，從cong而er防fang止zhi細xi胞bao癌ai變bian。而er這zhe類lei基ji因yin的de表biao達da調tiao控kong失shi調tiao會hui導dao致zhi身shen體ti衰shuai退tui的de加jia速su。另ling外wai在zai衰shuai老lao的de過guo程cheng中zhong
，封feng印yin在zai我wo們men基ji因yin組zu中zhong的de一yi些xie重zhong複fu序xu列lie，甚shen至zhi是shi內nei源yuan病bing毒du元yuan件jian會hui被bei激ji活huo。它ta們men會hui激ji發fa細xi胞bao的de天tian然ran免mian疫yi反fan應ying，引yin發fa組zu織zhi甚shen至zhi機ji體ti的de慢man性xing炎yan症zheng，導dao致zhi衰shuai老lao。

關於DNA損傷修複的研究一直沒有停止。“DNA損傷會導致細胞衰老。年輕的細胞有較強的DNA修複機製，無論是堿基對還是整個片段
，都可以很好地進行自我修複。”劉林介紹，但是一旦損傷太多，比如遭受化療藥物、輻射的傷害，細胞就無法自我修複。DNA損傷後，一些DNA片段會從細胞核跑到細胞質中

，引起細胞一係列免疫炎症反應。

“即使知道DNA堿基突變怎麼修複

，如何將其用於抗細胞衰老以及理解其中的調控機製等依舊非常棘手。”劉林認為，基因修複和基因編輯在進行體外實驗時有一些方法
，但要將其用於體內細胞，安全有效性還需大量研究。

此外，近年來通過表觀遺傳抑製轉座子，不讓它在基因組上活化
，也是重要的抗衰老研究方向。人類基因組包含數萬種轉座子序列——遺傳單位的一種，如果抑製被解除
，其會跳躍於基因組中。長期以來被看作垃圾DNA的一部分的轉座子
，現在被證實可以影響基因表達，包括引起細胞衰老的基因表達

，同時受損的DNA片段也會遊離於細胞質中，引發免疫炎症反應
，對細胞衰老產生很大影響。

細xi胞bao器qi溶rong酶mei體ti的de調tiao控kong作zuo用yong也ye是shi目mu前qian新xin的de衰shuai老lao研yan究jiu方fang向xiang。劉liu林lin介jie紹shao
，細xi胞bao衰shuai老lao後hou，會hui產chan生sheng很hen多duo垃la圾ji留liu在zai細xi胞bao裏li。細xi胞bao不bu清qing除chu這zhe些xie垃la圾ji，就jiu會hui造zao成cheng細xi胞bao的de衰shuai老lao或huo死si亡wang。要yao保bao證zheng細xi胞bao的de年nian輕qing，就jiu要yao及ji時shi把ba這zhe些xie垃la圾ji清qing除chu

，不bu讓rang它ta損sun傷shang細xi胞bao器qi和he基ji因yin組zu。

細胞裏的溶酶體，可以通過細胞自噬或線粒體自噬
，經由被膜係統把垃圾包裹起來
，然後再消化清除或排到細胞外。“應用這個原理
，已有部分小分子候選藥物處於市場開發階段
，這些小分子能夠清除細胞衰老所產生的垃圾，對於衰老延緩
、腫瘤治療可能都有一定的幫助。”劉林介紹。

新研究證實炎症與人類衰老有關

在此次《科學》上發表的研究中，研究人員從88個ge岩yan魚yu物wu種zhong中zhong采cai集ji了le組zu織zhi樣yang本ben，並bing采cai用yong測ce序xu技ji術shu對dui它ta們men的de基ji因yin組zu進jin行xing了le測ce序xu。該gai團tuan隊dui發fa現xian，壽shou命ming較jiao長chang的de物wu種zhong擁yong有you更geng多duo的de免mian疫yi調tiao節jie基ji因yin
，特te別bie是shi一yi組zu被bei稱cheng為wei嗜shi乳ru脂zhi蛋dan白bai的de基ji因yin。

研究人員還通過在壽命較長的魚類中尋找更常見的DNA變異，來揭示哪些因素與人類衰老相關。最終科研人員發現了137個與長壽相關的基因變異，排除一些與壽命無直接影響的基因變異後，最終確定與長壽相關的其他變異主要涉及到3種類型基因：修複DNA的基因數量增加；調節胰島素的多個基因中的變異
；調節免疫係統的基因的富集。

“這項研究再次證實，炎症是一切的根源。免疫係統參與調節炎症
，而炎症的增加與人類衰老有關。”劉liu林lin解jie釋shi
，腫zhong瘤liu一yi開kai始shi也ye是shi源yuan於yu炎yan症zheng，衰shuai老lao也ye是shi源yuan於yu炎yan症zheng
，炎yan症zheng發fa生sheng的de主zhu因yin可ke能neng是shi線xian粒li體ti功gong能neng出chu現xian問wen題ti，可ke能neng是shi細xi胞bao器qi內nei的de垃la圾ji沒mei有you清qing除chu
，或huo者zhe是shi內nei源yuan

、外源病毒造成的
，端粒體縮短、損傷的端粒也會誘發炎症反應。

這項研究結果與之前延緩衰老的研究方向一致


，如DNA的修複，調節免疫力等。通過這項研究，可以把一些基因作為與年齡相關損傷的治療靶點。

正如這項研究的研究者所說：“我們有機會觀察大自然，看看自然適應是如何影響壽命的
，然後思考同樣的基因如何在我們自己的身體中發揮作用。”